See viiruse isoleerimise jutt jääb minu kompetentsist üsna kaugele. Püüaksin läheneda filosoofiliselt: põhjuslikkust on üleüldse teaduses väga raske uurida, sest
= abscence of evidence is not evidence of abscence
= correlation does not mean causation
Ainuke põhjuslikkust tõestav uuring on
randomeeritud kontrollitud uuring (randomized controlled trial, RCT), kus juhuslikkuse alusel pooled nakatatakse ja pooled hoitakse nakkusetekitajast eemal ning seejärel uuritakse haigestumist. Kontrollitud tähendab seda, et põhjuslikku faktorit on võimalik täpselt doseerida. Randomeeritud tähendab seda, et piisavalt suure grupi juhuslik kaheksjagamine minimeerib peidetud segavate faktorite (confounding factors) mõju, sest kõigil on võrdne võimalus sattuda mõlemasse gruppi ning need faktorid jaotuvad võrdselt mõlemasse gruppi korraga. RCT on inimestel ja kõrgematel loomadel eetiliselt problemaatiline, eriti raske on see ohtlike haiguste korral, sest eeldab sihilikku haiguse põhjustamist arvatava haigustekitajaga. Sellisel juhul tuleb katse asemel rakendada vaatlust, näiteks
kohortuuringu (cohort study) näol, kus teatud ajaperioodil jälgitakse haigestumist teatud omadustega grupis, kus kõigil uuritavatel on täpselt dokumenteeritud arvatava põhjuse doos. See eeldab prospektiivset ehk edasivaatavat käiku, sest retrospektiivsel ehk tagasivaataval uuringul on alati ebatäpsused dokumenteerimisel (kuna siis ei teatud veel, et mõningaid asju tuleb eriti hoolikalt dokumenteerida). Puuduseks on võimalike nähtamatute segavate faktorite (confounding factors) mõju, mida pole võimalik arvestada. Lisaks, harvaesinevate haiguste korral pole prospektiivne kohortuuring otstarbekas (liiga kulukas, sest suurem osa ei haigestu - uuritavate arv peab olema väga suur, et saada lõpuks kokku nt. 30 haigestunut) ning seetõttu kasutatakse siis kohortuuringu asemel
juhtkontrolluuringut (case-control study), mis omakorda lisab veavõimalusi (varem registreeritud haigusjuhtude grupp ei ole juhuslik valim, uurimus on olemuselt retrospektiivne ehk sisaldab puudulikult dokumenteeritud andmeid jne.). Juhtkontrolluuringul peab arvatava põhjuse doos olema kontrollgrupis sama suur kui haigusjuhtude grupis, mistõttu ka see ei ole juhuslik valim. Veelgi vähemkvaliteetsem on
läbilõikeline uuring (cross-sectional study), kus teatud kindlal ajahetkel fikseeritakse teatud grupis esinevad haigestunud ja arvatava põhjuse kandjad. Siin puudub ajaline seos ja võimalik on vaid nö. riski ja korrelatsiooni arvutamine, põhjuslikkust ei saa tõestada.
Kõikidel uuringutüüpidel on oluline, et arvatav mõjufaktor defineeritakse juba uuringu planeerimisel, mitte ei hakata seda otsima andmete statistilise töötluse faasis. (küll aga võib selle käigus püstitada hüpoteese, mille alusel planeerida uut, spetsiaalselt sellele faktorile pühendet uuringut).
Seose leidmiseks kasutatakse
= riski suurenemise hindamist
riskide vahe (absolute risk increase, ARI) või
riskide suhte (risk ratio) ehk
suhtelise riski (relative risk, RR) alusel (s.t. tuleb koostada
neliktabel, mis haarab ka kõiki mittehaigestumisi - nii koos kui ilma arvatava põhjuseta ning arvutada mõlemas grupis haigestunute osakaal ehk haigestumise risk)
= juhtkontrolluuringu korral tuleb riskide võrdlemise asemel kasutada
šansside suhet (odds ratio, OR), mis on intuitiivselt raskemini mõistetav. Erinevalt riskidest tohib aga šansside suhet kasutada kõikides uuringutüüpides - see annab võimaluse erinevate uurimuste tulemusi omavahel objektiivselt võrrelda ning metaanalüüsil sarnaseid gruppe omavahel kokku liita - nii saab suurendada koondtulemuse statistilist täpsust, seega väheneb tulemuse
usaldusvahemik (confidence interval) ning võimalikud põhjused tulevad selgemini esile.
= mõningatel juhtudel polegi neliktabeli koostamine võimalik, sest kõiki haigestumata (või kergemalt haigestunud) inimesi, kes on või pole kokku puutunud arvatava põhjusega, ei õnnestu üles leida. Seda näiteks vabatahtlikkuse alusel koostatud valimis, kus uurimuse korraldajatega võtavad ühendust vaid need, keda see teema huvitab või häirib.
= pelgalt juhtude registreerimise alusel kõiki haigestunuid (ja mittehaigestunuid) leida on samuti ebareaalne (nt. VAERS andmebaas tüsistuste registreerimiseks). Seetõttu tuleb eristada tõeliselt juhuslikku valimit ja nn. mugavusvalimit, kus jälgitakse näiteks vaid (ka mõnel teisel põhjusel) haiglasse sattunuid, see ei ole olemuselt juhuslik valim vaid allub mingi
kaootlise protsessi seaduspäradele. Ka siin on peidetud faktorite mõju väga suur ja määramatu.
= Pearson'i
korrelatsioonikoefitsiendi r arvutamiseks (nt. viiruse kontsentratsiooni ja haiguse väljendumise vahel) on rida piiranguid, nii näiteks peavad mõlemad suurused alluma normaaljaotusele. Spearman'i korrelatsioonikoefitsient ρ kasutab astakuid (ranks), kuid on vähem täpsem.
Lisaks ajafaktorile (eeldatav põhjus peab eelnema tagajärjele) ning doosifaktorile (haigestumise raskus sõltub põhjuse doosist) on veel rida kriteeriume, mille alusel subjektiivselt hinnatakse põhjusliku seose olemasolu või selle puudumist. Üheks oluliseks teguriks on ka analoogiate esinemine mujal eluslooduses ja bioloogiliselt äraseletatav võimalikkus. Kui asi pole muudel analoogsetel juhtudel bioloogiliselt võimalik, siis põhjuslikku seost ei ole arvatavasti ka siin.
Põhjuslikkuse poolt räägivad veel: spetsiifiline, stabiilne ja tugev mõju, tagasipöördumine algseisu peale arvatava põhjuse kõrvaldamist.
Kui esineb põhjuslik seos,siis tekkib omakorda rida võimalusi, millest korrelatsioonikoefitsient ja šansside suhe ei oska isegi und näha (unknown unknowns):
1) otsene seos:
= A põhjustab B: A=>B
= B põhjustab A: B=>A
2) peidetud põhjus C (confounding factor), mis võib olla hädavajalik või ka mitte:
= kaskaadprotsess: A=>C=>B (või hoopis C=>A=>B)
= ühine põhjus C, erinevad tulemused A ja B: samaaegselt C=>A ning C=>B
= ühine tulemus B, erinevad põhjused A ja C: samaaegselt A=>B ning C=>B
(kuid C võib olla ka üks peidetud tulemustest, mis ei mõjuta ei A-d ega B-d: A=>B ja A=>C või B=>C)
3) tagasisidega ahel
= negatiivse tagasisidega ahel ehk isereguleeruv süsteem: A=>B =>–A
= positiivse tagasisidega ahel ehk lappama minev süsteem: A=>B=>A
Kuid põhjuslik seos A ja B vahel võib ka puududa
= juhuslik kokkusattumus, kus kaks sõltumatut protsessi toimuvad paralleelselt: C=>A ning D=>B
Asja teeb veelgi keerulisemaks see, et korraga võib esineda mitu eelpooltoodud varianti koos.
Klassikaline näide valesti arvestatud põhjuslikkusest on see, kuidas teadlane tegi kindlaks, et kirp kuuleb jalgadega - kui teadlane eemaldas kirbult Jalad, siis ta enam ei hüpanud koputuse peale (s.t. tuleb täpselt teada, mis on mingi faktori täpne funktsioon). V=>H ehk Vibratsioonil kirp Hüppab. Teadlane püstitas hüpoteesi, et V=>J=>H, kuid jättis arvestamata peidetud faktori K ehk kirbu Kõrvad, Närviahelast N rääkimata. Tegelik (meile siiamaani teada) kaskaadprotsess võiks olla: V=>K=>N=>J=>H või ka paralleelselt 2 protsessi: V=>K=>N ja L=>S=>N=>J=>H (kirp kuulis vibratsiooni, kuid hüppama pani teda Silmadega nähtud Lähenev käsi)
---
Lisaksin juurde, et inimeste allkirju petitsioonidele ja avaldustele saada võib olla üllatavalt lihtne. Selles vallas on mitmeid eksperimente, kõige maekantsem oli allkirjade kogumine vee keelustamiseks - piisas vaid vee nimetus asendada keerulisema nimetusega (nt. divesinikmonooksiid) ja kirjeldada tema mõnda kahjulikku toimet ning inimesed olid valmis petitsiooniga liituma.